目前被廣泛熱議的FLASH放療是指應(yīng)用極高劑量率(約≥50 Gy/s)照射的放療方式，在保證腫瘤治療療效的同時(shí)可極大減少對(duì)正常組織的損傷。其優(yōu)勢(shì)已在不同的臨床前應(yīng)用研究中得到了證實(shí)，首例FLASH人體治療也于近期成功開展。放療界巨頭瓦里安曾在2018年10月的北放上宣布采用此技術(shù)。

MD安德森癌癥中心放射物理系助理教授Dr. Julianne Pollard-Larkin做了題為《FLASH光子：物理的一小步，癌癥治療的一大步》的演講。她表示，F(xiàn)LASH效應(yīng)于1959年被首次觀察到；1971年，研究者發(fā)現(xiàn)高劑量率電子束會(huì)引發(fā)組織缺氧；2014年的一篇報(bào)道揭示了小鼠的正常組織和腫瘤組織對(duì)高劑量率照射的差異性反應(yīng)；2014年，F(xiàn)LASH效應(yīng)更名為FLASH放療(FLASH radiotherapy)。

2018年的一項(xiàng)研究表明，接受3600 Gy/min胸部照射的小鼠比接受1.8 Gy/min常規(guī)放療小鼠的肺纖維化減少了70%，并且每個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的研究均表明極高的劑量率可顯著減少纖維化的發(fā)生。

小鼠肺部腫瘤的早期研究顯示，F(xiàn)LASH放療只對(duì)腫瘤具有毒性，對(duì)正常組織卻沒(méi)有危害，基本不會(huì)產(chǎn)生“雙刃劍”效果。另一項(xiàng)研究顯示，小鼠在經(jīng)過(guò)全腦超高劑量率照射后，其記憶沒(méi)有受到影響。對(duì)于更大的哺乳動(dòng)物，如6只天生罹患鼻癌的實(shí)驗(yàn)貓，F(xiàn)LASH放療延長(zhǎng)了它們的無(wú)進(jìn)展生存期，并可對(duì)小型豬的受照射皮膚起到一定的保護(hù)作用。

那么，F(xiàn)LASH劑量是怎樣輸送的呢？一些研究應(yīng)用了PMB-Alcen公司的Oriatron eRT6加速器——可輸出高達(dá)200 Gy/s超高劑量率電子束的實(shí)驗(yàn)用直線加速器，但并非每家中心都配備了Oriatron eRT6加速器。Dr. Pollard-Larkin改裝了一臺(tái)停用的直線加速器用于輸出FLASH劑量，包括移除安全系統(tǒng)，調(diào)試20 MeV板以及制作一個(gè)微型電離室和成像設(shè)備的支架，最終測(cè)量到的劑量率范圍在40~60 Gy/s之間。

對(duì)于FLASH放療的原理，其生物學(xué)機(jī)制非常復(fù)雜，專家學(xué)者們也提出了各種各樣的觀點(diǎn)。一種可能是極高的劑量率照射會(huì)將所有組織中的內(nèi)源性氧氣轉(zhuǎn)化成活性有機(jī)物，并且正常組織能夠比腫瘤更有效地清除這種活性物質(zhì)。另一種觀點(diǎn)是FLASH照射會(huì)導(dǎo)致組織瞬時(shí)缺氧，且由于腫瘤和正常組織之間的氧張力差，正常組織能夠優(yōu)先得到保護(hù)。

當(dāng)研究人員努力解釋FLASH放療的確切機(jī)制時(shí)，實(shí)現(xiàn)其臨床轉(zhuǎn)化的工作也在同時(shí)進(jìn)行，面臨的挑戰(zhàn)之一是缺乏實(shí)施FLASH放療的系統(tǒng)。Dr. Pollard-Larkin指出，深部腫瘤需要應(yīng)用非常高能量的電子、X射線或質(zhì)子FLASH放療。“我們還需要開發(fā)出一套綜合性劑量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，”她補(bǔ)充道，“當(dāng)輸送如此高的劑量率時(shí)，安全尤為重要。”

Dr. Pollard-Larkin總結(jié)說(shuō)，F(xiàn)LASH放療具有應(yīng)用潛力，尤其是其30~80%的保護(hù)效應(yīng)。“FLASH放療在臨床上是經(jīng)濟(jì)實(shí)用的，尤其對(duì)于中低收入國(guó)家的醫(yī)院來(lái)說(shuō)，”她解釋說(shuō)，“FLASH放療可減少分次數(shù)，為患者提供更好的生活質(zhì)量。我認(rèn)為，F(xiàn)LASH放療是2020年癌癥治療技術(shù)的重大突破之一，我們要一起合作推動(dòng)這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展。”

賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)物理系主任董雷教授針對(duì)應(yīng)用質(zhì)子束的FLASH技術(shù)進(jìn)行了展望，這項(xiàng)技術(shù)可為深層腫瘤提供新的治療選擇。他指出，筆形束掃描質(zhì)子治療中，劑量會(huì)被包裹進(jìn)一個(gè)致密的束點(diǎn)中，因此會(huì)產(chǎn)生相對(duì)較高的劑量率。

董雷教授檢測(cè)了獲得超高劑量率對(duì)質(zhì)子治療系統(tǒng)的要求。對(duì)于直徑為1 cm的200 MeV筆形束斑，估算治療頭的22 nA束流會(huì)產(chǎn)生100 Gy/s的劑量率。但是由于束流傳輸需求并實(shí)現(xiàn)5x5 cm大小的照射野，產(chǎn)生100 Gy/s劑量率需要將治療頭的流強(qiáng)提升至600 nA。

董雷教授回顧了不同質(zhì)子治療機(jī)構(gòu)開展質(zhì)子FLASH研究的現(xiàn)狀。例如，法國(guó)居里研究所的研究人員改裝了一套臨床用治療系統(tǒng)，并開展了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的質(zhì)子FLASH照射。他們通過(guò)一個(gè)脊形過(guò)濾器和高強(qiáng)度電流監(jiān)測(cè)系統(tǒng)優(yōu)化了單散射系統(tǒng)。對(duì)于12×12 mm的照射野，該裝置在138~198 MeV能量之間獲得了超過(guò)40 Gy/s的劑量率。

董雷教授及其同事正在應(yīng)用連接質(zhì)子束流的圖像引導(dǎo)小動(dòng)物X射線照射裝置研究小鼠的質(zhì)子FLASH治療結(jié)果。研究人員應(yīng)用7.5 Gy的劑量、以1 Gy/s或75 Gy/s劑量率對(duì)小鼠進(jìn)行全身照射。“我們觀察到和傳統(tǒng)的照射相比，F(xiàn)LASH照射具有更優(yōu)的生存率，證明正常組織受到了保護(hù)，”董雷教授解釋道。他特別指出，由于裝置的高劑量率，平行板室的劑量學(xué)比圓柱電離室更好。

馬里蘭大學(xué)的團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了類似的研究，并比較了1 Gy/s和40 Gy/s小鼠胸部照射的不同結(jié)果。他們觀察到40 Gy/s照射使小鼠肺部纖維化減少了30%，同時(shí)降低了皮炎發(fā)生率并且提高了整體生存率。

對(duì)于質(zhì)子FLASH的人體治療，目前的研究還處于空白。質(zhì)子FLASH治療如何才能應(yīng)用到臨床？董雷教授指出，首先，需要額外的治療室屏蔽措施。由于高能量束流具有超高劑量率，質(zhì)子束可能不僅停留在患者體內(nèi)。好的方面是，這消除了射程不確定的問(wèn)題。

董雷教授在總結(jié)時(shí)重申，盡管生物學(xué)效應(yīng)仍然不明確，質(zhì)子FLASH治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示了對(duì)正常組織的重要保護(hù)作用。劑量率將成為重要的QA問(wèn)題，同時(shí)治療計(jì)劃需要加入機(jī)器傳輸信息(machine delivery information)。

最后，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心放射腫瘤學(xué)系Billy W Loo Jr教授對(duì)FLASH放療的臨床應(yīng)用進(jìn)行了展望，并介紹了斯坦福團(tuán)隊(duì)開展的臨床前工作。研究人員定制了一臺(tái)臨床用直線加速器，用來(lái)產(chǎn)生高流強(qiáng)的電子束，且不將其轉(zhuǎn)化為光子。

團(tuán)隊(duì)重新配置的系統(tǒng)可輸出0.1~300 Gy/s的劑量率，并進(jìn)行了小鼠全腦照射以及檢測(cè)FLASH照射的認(rèn)知保護(hù)效應(yīng)。Loo教授說(shuō)：“和其他團(tuán)隊(duì)的結(jié)果相似，我們發(fā)現(xiàn)FLASH照射具有和對(duì)照組類似的神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果，但傳統(tǒng)照射卻導(dǎo)致了很明顯的功能損傷。”

Loo教授還介紹了應(yīng)用16 MeV FLASH電子束進(jìn)行全腹照射的研究工作。“在正常的小鼠身上，我們看到傳統(tǒng)劑量率照射會(huì)對(duì)胃腸功能造成損傷，但FLASH照射不會(huì)影響該功能。”對(duì)于患有腫瘤的小鼠，這兩種劑量率照射殺傷腫瘤的效果相似。遲發(fā)效應(yīng)方面，應(yīng)用非致命劑量進(jìn)行腹部照射一年后，兩只接受傳統(tǒng)照射的小鼠發(fā)生了照射誘導(dǎo)的癌癥，但FLASH照射組無(wú)小鼠發(fā)生照射誘導(dǎo)的癌癥。

在進(jìn)一步的研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，皮下腫瘤小鼠在FLASH照射后自發(fā)性肺部轉(zhuǎn)移的發(fā)生率降低，表明遠(yuǎn)端部位可能產(chǎn)生了免疫效應(yīng)，因此Loo教授提出可能發(fā)生了“FLASH scopal”效應(yīng)。

Loo教授介紹了首例人體FLASH放療的報(bào)道。瑞士洛桑大學(xué)的研究人員為一例75歲廣泛擴(kuò)散的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者實(shí)施了治療。患者在過(guò)去10年間經(jīng)歷了110多次對(duì)不同病灶的局部放療，雖然能夠較好地控制腫瘤，但皮膚毒性反應(yīng)嚴(yán)重。

在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)用一臺(tái)Oriatron直線加速器在90 ms內(nèi)對(duì)3.5 cm寬的潰瘍病灶輸送了15 Gy的劑量，患者在治療過(guò)程中完全沒(méi)有感覺(jué)。治療后第15天，腫瘤開始愈合；斷層掃描結(jié)果顯示，治療區(qū)域的皮膚表面增厚，但真皮層和表皮層的交界面沒(méi)有被破壞。5個(gè)月后，患者的腫瘤被完全治愈，并且未出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

Loo教授說(shuō)：“這些研究結(jié)果非常有趣。盡管不是結(jié)論性的結(jié)果，但表明了人體FLASH放療的有效性，并顯示了實(shí)施FLASH放療的臨床可行性。”

這項(xiàng)研究同樣證實(shí)了應(yīng)用現(xiàn)有臨床前治療系統(tǒng)為患者實(shí)施FLASH放療的技術(shù)可行性。Loo教授指出，電子束可以治療淺表靶區(qū)，筆形束質(zhì)子治療可用于小體積的病灶；但FLASH放療仍需要新的技術(shù)來(lái)治療更普遍的腫瘤患者。

Loo教授表示，目前最快的放療技術(shù)輸出25Gy劑量?jī)H需約3分鐘，這已經(jīng)非常快了，但和腫瘤的運(yùn)動(dòng)速度相比還有很大差距。最終的運(yùn)動(dòng)管理策略是“凍結(jié)”所有的腫瘤運(yùn)動(dòng)。

為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，Loo教授及其同事正在開發(fā)PHASER直線加速器，這是一套緊湊型高能效的放射傳輸系統(tǒng)，可以在1 s內(nèi)完成一個(gè)分次的照射，比SABR (立體定向放療)快300倍，足夠凍結(jié)腫瘤的運(yùn)動(dòng)。Loo教授說(shuō)，這是60年來(lái)直線加速器設(shè)計(jì)的首個(gè)基礎(chǔ)性革新，將成為FLASH放療應(yīng)用于臨床的平臺(tái)。 

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